Les télomères

Ce chapitre passe en revue l’histoire de la découverte des télomères et donne un aperçu de leurs caractéristiques, des ciliés aux autres eucaryotes. L’objectif est de montrer comment les télomères chez les eucaryotes partagent des aspects communs modulés par des aspects spécifiques à l’espèce, fournissant un exemple fascinant de l’unité et de la diversité de la vie.

Les télomères sont des structures nucléoprotéiques qui coiffent et protègent les extrémités naturelles des chromosomes linéaires. En raison du rôle de l’érosion/l’allongement des télomères dans la progression du cancer et d’autres pathologies, des méthodes de mesure de leur longueur ont été développées. Les différentes techniques qui existent ainsi que leurs avantages et inconvénients sont présentées dans ce chapitre.

La protection des extrémités des chromosomes eucaryotes est vitale pour la stabilité du génome. Chez les mammifères, le complexe Shelterine est responsable de cette protection car il inhibe la réponse aux cassures double brin et les machineries de réparation. Ce chapitre explore les caractéristiques structurales et biochimiques de ce complexe et le rôle de ses divers composants.

L’organisation de la chromatine dans le noyau influence d'importants processus biologiques. Ce chapitre décrit l’organisation de l’enveloppe nucléaire (EN), qui joue un rôle clé dans l’organisation du noyau, et les travaux qui soutiennent son interaction physique avec les télomères. Cette dernière se révèle importante pour l’architecture nucléaire, l’organisation temporelle de la réplication, la mitose et la dynamique des télomères.

Les télomères sont des structures spécialisées qui jouent un rôle central dans le maintien de la stabilité du génome des cellules eucaryotes. Dans ce chapitre nous allons aborder les découvertes passées et présentes établies chez Saccharomyces cerevisiae concernant les télomères et la télomérase, dont la plupart ont fait émerger des mécanismes biologiques conservés au cours de l’évolution.

Les télomères contiennent des longues séquences répétées qui sont difficiles à répliquer. Il est connu désormais que les protéines télomériques participent et facilitent la réplication de ces séquences répétées. Ce chapitre présente les différents mécanismes moléculaires identifiés qui limitent le stress réplicatif aux télomères, impliquant les protéines télomériques et leurs facteurs associés.

Ce chapitre retrace la découverte de structures d’ADN répétées, riches en G, situées à l’extrémité des chromosomes qui ont été baptisées « Télomères » et de l’enzyme qui synthétise ces motifs, appelée télomérase. Ces découvertes, ayant des implications essentielles sur le vieillissement et le cancer, vaudront à Elizabeth Blackburn, Carol Greider et Jack Szostak le prix Nobel de médecine.

La télomérase est un complexe ribonucléoprotéique qui permet de maintenir une division illimitée des cellules en allongeant les télomères. Ce chapitre présente la télomérase d'un point de vue de sa structure, de sa biogenèse et de son mécanisme d'action pour allonger les télomères, ainsi que les différentes voies qui permettent de réguler son activité.

L’élongation des télomères implique bien souvent la télomérase mais également des voies alternatives. Dans ce chapitre sera résumé l’état des connaissances sur la maintenance de la taille des télomères grâce aux voies alternatives ALT (Alternative Lengthening of Telomeres), présentes dans certains cancers humains, mais aussi utilisées par d’autres organismes lorsque la télomérase est absente ou dysfonctionnelle.

Les ARN télomériques non-codants, TERRA, ont été détectés dans de nombreuses espèces eucaryotes. Leurs fonctions ne sont pas complètement élucidées mais ils semblent jouer d'importants rôles de protection des télomères. Même si l'origine chromosomique des TERRA diffère entre la souris et l'homme, ils pourraient remplir des fonctions semblables en étant recrutés aux télomères en trans.

L’instabilité chromosomique, très fréquente dans les cellules tumorales, contribue directement à la progression cancéreuse. Ce chapitre traite du rôle des télomères dans cette instabilité, qui pourrait contribuer à la progression tumorale, et de la façon dont ces derniers sont impliqués dans l’immortalisation des cellules cancéreuses. Le potentiel thérapeutique du ciblage des télomères et/ou de leur métabolisme est aussi discuté.

Les téloméropathies regroupent des pathologies constitutionnelles causées par des mutations dans des gènes de la maintenance ou de la protection des télomères. L’expression clinique et la sévérité sont variables. Les patients adultes présentent des fibroses pulmonaires et/ou des atteintes hépatiques. Chez les enfants avec insuffisance médullaire, une diminution anormale de la taille des télomères peut être mesurée dans le sang.

Les télomères, structures nucléoprotéiques situées à l’extrémité des chromosomes sont impliqués dans la maintenance du génome. Ce chapitre décrit les différentes classes d’agents chimiques ciblant les télomères en utilisant soit leurs structures secondaires d’ADN (G-quadruplexes) soit les protéines associées (Shelterine, télomérase). Les effets biologiques résultants de ce ciblage spécifique s’inscrivent dans une approche de découverte de nouveaux agents anticancéreux.